Mao quyết định chiếm Tây Tạng từ năm 1950, khi mới chiếm được TQ. Thế nhưng vì Tây Tạng nằm trên núi cao, không thuận tiện cho xe cộ nên Mao phải hoà hoãn trước. Ông thừa nhận vai trò của đức Đạt Lai Lạt Ma, và hứa hẹn cho Tây Tạng được quyền tự trị, trong khi đó ông cho xây hai con đường dẫn đến Tây Tạng.

Đầu năm 1956 khi hai con đường này hoàn tất, Mao tấn công Kham, một vùng kế cận với Tây Tạng và gặp sự chống đối quyết liệt. Quân chống đối lên tới 60 ngàn người, phần đông là người Tây Tạng. Mao biết rằng đây là bài học cho Mao khi chiếm đóng Tây Tạng, nên ông ban lệnh ngừng chiến tháng 9 năm đó.

Năm 1958 Mao ban lệnh gia tăng số thực phẩm thu mua, sự chống đối lan rộng khắp nước Tây Tạng. Mao ra lệnh cho quân đội đàn áp. Mao viết: "Bọn nổi loạn càng nổ lớn, càng cho ta một lý do chính đáng chiếm đóng Tây Tạng"

Ngày 10-3-1959 phản ứng trước tin đồn Mao dự trù bắt cóc đức Đạt Lai Lạt Ma, một cuộc biểu tình nổ lớn ở thủ đô Lhasa. Dân chúng bao vây kín dinh thự đức Lạt ma, để bảo vệ ngài. Ngày 17, sau nhiều thuyết phục đức Lạt ma đồng ý bí mật rời bỏ Lhasa và sang tỵ nạn ở Ấn độ sau 15 ngày đi bộ, phần lớn đi ban đêm dưới thời tiết khắc nghiệt để tránh tai mắt lính TQ. Không hay biết là đức Lạt ma đã trốn thoát, đám đông vẫn bao kín dinh thự ngài khi quân đội TQ khai hoả. Ước lượng có tới 87 ngàn người Tây Tạng bị giết chết, bắt bớ và lưu đày đến các trại lao động cưỡng bức. Ngày hôm sau TQ công bố một văn thư ký tên Chu Ân Lai là cuộc nổi loạn ở Tây Tạng đã bị dẹp yên, và chính phủ Tây Tạng sẽ do Ban Thiền Lạt Ma lãnh đạo, nhưng thực ra TQ đã chính thức chiếm đóng Tây Tạng cho tới ngày nay. (Lời người dịch: Đoạn văn này không có trong sách mà do tôi dịch từ tài liệu phân phát bởi văn phòng đức Đạt Lai Lạt Ma)

Một chính sách khắc nghiệt được Mao ban hành vì Mao cho rằng dân Tây Tạng "ngu dốt, dơ bẩn và vô dụng". Mao cũng phàn nàn là ở Tây Tạng có quá nhiều sư sãi, thiếu người lao động, vì thế Mao ban lệnh đóng cửa tu viện, bắt sư sãi hoàn tục. Trước đó Tây Tạng có 2500 tu viện, tới năm 1961 chỉ còn 70 cái. Mao đóng thuế và thu mua thực phẩm tới mức dân Tây Tạng không còn gì để sống. Ngay cả dầu để đốt đèn cũng không có. Người dân Tây Tạng chết như rạ, nhiều khi cái chết đến dễ dàng chỉ vì một cơn cảm cúm. người bị chết sau 3 ngày